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高盛 阿卡迪亚制药（ACAD）：阿尔茨海默病精神病适应症的2期试验未达主要终点，但将推进至3期

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摘要

高盛点评ACAD公布的2期RADIANT试验数据：5-HT2A反向激动剂remlifanserin治疗阿尔茨海默病精神病（ADP）未达主要终点SAPS-H&D，60mg组第6周变化-12.6 vs 安慰剂-10.4，效应量0.26（p=0.0603），而试验以80%检验效能针对0.4效应量设计。 次要终点CGI-S-ADP达名义显著（p=0.0077，-1.3 vs -0.9，效应量0.37），探索性终点NPI-C在少数较晚入组患者中见小幅数值改善；30mg剂量（相当于Nuplazid上市剂量）各终点改善甚微。 安全性方面不良事件率与安慰剂相似、治疗组无死亡，60mg组嗜睡和恶心发生率分别为3.2%和2.4%，无QT延长信号，对运动症状和认知无负面影响。 尽管未达主要终点，ACAD仍将推进两项与2期规模近似的3期研究，剔除30mg剂量组并考虑富集基线精神病程度稍高人群（该亚组SAPS-H+D与CGI-S-ADP效应量为0.33和0.43，覆盖80%试验人群），管理层预计三项研究共同构成向FDA递交NDA的基础。 管理层重申ADP与LBDP（2期进行中）合计约$4bn峰值销售预期，未纳入高盛模型，Visible Alpha共识约$2bn；KOL对以0.4效应量为先前门槛的商业机会持怀疑态度，并关注BMY Cobenfy 2027年初及以后的3期顶线数据。 高盛认为remlifanserin在ADP的疗效和持久性需进一步验证，维持Sell评级与$17的12个月目标价不变（100% DCF、12% WACC、2% TGR），下一验证点为11月16-19日CTAD大会的详细2期数据。

主要观点

  • 2期RADIANT试验主要终点未达：60mg remlifanserin的SAPS-H&D效应量为0.26（p=0.0603），试验以80%检验效能针对0.4效应量设计。
  • 60mg组第6周SAPS-H+D较基线变化-12.6，安慰剂为-10.4，标准化效应量0.26。
  • 次要终点CGI-S-ADP达名义显著：60mg组第6周较基线变化-1.3 vs 安慰剂-0.9，效应量0.37（p=0.0077），与安慰剂的差异在6周治疗期内扩大。
  • 30mg剂量（相当于Nuplazid上市剂量）在各终点相对安慰剂改善甚微；探索性终点NPI-C仅在少数较晚入组患者中收集，并见小幅数值改善。
  • 预设亚组分析显示基线精神病程度稍高的患者SAPS-H+D效应量提升至0.33（仍低于最初针对的0.4）、CGI-S-ADP提升至0.43，该亚组占试验人群的80%。
  • 安全性良好：两剂量组不良事件率与安慰剂相似、治疗组无死亡，60mg组嗜睡和恶心发生率分别为3.2%和2.4%，无QT延长信号，对运动症状和认知无负面影响。
  • RADIANT为双盲、1:1:1随机研究，在363例患者中评估30mg与60mg vs 安慰剂、治疗期6周；分析采用326例至少接受一剂药物的修改后全分析集。
  • ACAD将在相同位点继续入组两项与2期规模近似的双盲1:1:1随机3期研究，方案修改包括剔除30mg剂量组、考虑富集基线精神病程度稍高人群；管理层预计三项研究共同构成向FDA递交NDA的基础。
  • 美国ADP市场：约7mn阿尔茨海默病患者中约30%经历精神病，其中<50%获得临床正式诊断；目前无获批疗法，CATIE-AD中治疗组因任何原因（安全或疗效问题）停药比例为62%-69%。
  • KOL反馈不一：认为remlifanserin机制在精神病领域更熟悉、QT顾虑低于pimavanserin、GI顾虑低于xanomeline（M1/M4毒蕈碱激动剂），每日一次给药优于Cobenfy的每日三次；但因仅聚焦精神病症状、缺乏激越等更广获益，对商业机会存疑。
  • 许多KOL关注BMY的Cobenfy 3期顶线数据（2027年初及以后）；管理层重申ADP与LBDP（2期进行中）合计约$4bn峰值销售预期，未纳入高盛模型，Visible Alpha共识数据约$2bn。
  • 高盛维持Sell评级与$17的12个月目标价不变，估值基于100% DCF（12% WACC、2% TGR）；认为remlifanserin在ADP的疗效和持久性需进一步验证。

论述逻辑

  • ACAD公布2期RADIANT数据 → 60mg remlifanserin主要终点SAPS-H&D未达（第6周-12.6 vs -10.4，效应量0.26、p=0.0603，低于设计所针对的0.4效应量）→ 但次要终点CGI-S-ADP名义显著（-1.3 vs -0.9，效应量0.37）、探索性终点NPI-C小幅数值改善、安全性良好且无QT延长 → ACAD据此决定推进3期并修改方案：剔除无有意义疗效的30mg组、考虑富集基线精神病稍高人群（该亚组效应量SAPS-H+D 0.33、CGI-S-ADP 0.43，覆盖80%患者）→ 管理层预计三项研究共同支持向FDA递交NDA，并重申ADP+LBDP约$4bn峰值销售预期 → 但KOL对仅针对精神病症状、以0.4效应量为先前门槛的商业机会存疑，并在等待BMY Cobenfy（2027年初及以后的3期顶线数据）→ 高盛结论：remlifanserin在ADP的疗效与持久性需进一步验证 → 维持Sell评级与$17目标价，以11月16-19日CTAD详细数据为下一验证点。

关键展望

  • ACAD将在11月16-19日的CTAD大会以口头报告形式披露详细2期数据，包括额外终点、安全性补充描述及可能的其他有意义亚组分析。
  • 3期推进：在相同位点继续两项与2期规模近似的双盲1:1:1随机研究，管理层预计三项研究共同构成向FDA递交NDA的基础。
  • 竞争催化剂：许多KOL正在关注BMY Cobenfy的3期顶线数据（2027年初及以后）。
  • LBDP适应症2期进行中；管理层重申ADP与LBDP合计约$4bn峰值销售预期，未纳入高盛模型，Visible Alpha共识约$2bn。
  • 高盛维持Sell评级与$17的12个月目标价不变；认为remlifanserin在ADP的疗效和持久性需进一步验证。

推荐标的

  • Acadia Pharmaceuticals Inc.（ACAD）：Sell评级；12个月目标价$17（不变），基于100% DCF估值（12% WACC、2% TGR）；理由是2期主要终点未达、疗效与持久性需进一步验证。
  • 报告提及BMY的Cobenfy（3期顶线数据2027年初及以后）作为ADP领域的竞争对比标的，未给出评级。
  • 本报告对ACAD的Sell评级相对于高盛覆盖宇宙：4D Molecular Therapeutics、Acadia Pharmaceuticals Inc.、Agios Pharmaceuticals Inc.、Alnylam Pharmaceuticals Inc.、Amgen Inc.、Annexon Biosciences、BioMarin Pharmaceutical Inc.、Biogen Inc.、Braveheart Bio、CRISPR Therapeutics、Denali Therapeutics Inc.、Enliven Therapeutics Inc.、Generate Biomedicines Inc.、Gilead Sciences Inc.、Immunome Inc.、Incyte Corp.、Intellia Therapeutics、Ionis Pharmaceuticals Inc.、Latigo Biotherapeutics、Moderna Inc.、Rapport Therapeutics、Regeneron Pharmaceuticals Inc.、Relay Therapeutics、Sarepta Therapeutics Inc.、Summit Therapeutics Inc.、Taysha Gene Therapies Inc.、Ultragenyx Pharmaceutical、Vertex Pharmaceuticals Inc.、uniQure。

关键图表

图1. remlifanserin与安慰剂在SAPS-H+D和CGI-S-ADP上的分离

**图1. remlifanserin与安慰剂在SAPS-H+D和CGI-S-ADP上的分离**

图2. 美国ADP市场规模测算

**图2. 美国ADP市场规模测算**

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