伯恩斯坦 全球生物制药中等分子：生物制药与CDMO的新前沿

摘要

伯恩斯坦认为，比传统小分子更大更复杂的“中等分子”（大环肽、蛋白降解剂等）正在审批与管线两端同步兴起，全球已有近2000个项目、终端市场TAM超过$200 Bn，且2026年迎来双重临床验证：icotrokinra于2026年3月成为首个获批的靶向口服IL-23R肽，vepdegestrant于2026年5月成为首个获批的异双功能PROTAC。 大环肽方面，icotrokinra两项III期头对头研究中约70%患者达到IGA 0/1、约55%达到PASI 90（Week 16），疗效优于口服TYK2抑制剂deucravacitinib；翰森的HS-20118半衰期6-7天支持每周一次口服，已以$120mn首付款加至多$2.18bn里程碑金额授权中国以外权益；默沙东的enlicitide在III期CORALreef Lipids中较安慰剂降低LDL-C 55.8%，CORALreef HeFH降幅59.4%，跨试验比较与注射型PCSK9疗法量级相当。 蛋白降解剂方面，BeOne的BGB-16673可降解野生型BTK及C481S、L528W等耐药突变，罗氏通过与Nurix的2026年合作获得的bexobrutideg在I期R/R CLL中取得83% ORR与22.1个月中位PFS，罗氏已于3Q26启动对照Jaypirca的DAYBreak-CLL 306 III期、2029年读出结果。 报告认为该趋势同样利好CRO/CDMO：发现端需要更专业的文库与筛选（药明康德已覆盖HTS、DEL与肽平台），生产端步骤更多、立体化学更复杂、收率更低、纯化更难，环肽的SPPS、环化与纯化是当前核心机会。 中等分子有望扩展可成药空间，为生物制药与CRO/CDMO创造新的增量机会。

主要观点

• 中等分子指比传统小分子更大更复杂的合成药物（大环肽、蛋白降解剂等），管线全球已接近2000个项目、终端市场TAM超过$200 Bn，2026年成为临床验证元年

• 中等分子兼具抗体的大结合界面/选择性与小分子的胞内可达、口服递送和可扩展化学合成优势，可攻击传统小分子与抗体之间的蛋白-蛋白相互作用

• 2026年两大监管里程碑：icotrokinra成为首个获批的靶向口服IL-23R肽（2026年3月获批），vepdegestrant成为首个获批的异双功能PROTAC（2026年5月获批）

• icotrokinra两项III期头对头研究：约70%患者达到IGA 0/1、约55%达到PASI 90（Week 16），疗效优于口服TYK2抑制剂deucravacitinib且安全性良好，证明银屑病注射剂市场可被口服肽切入

• 翰森HS-20118为中国来源案例：口服IL-23R环肽半衰期6-7天支持每周一次口服给药，I期银屑病数据显示停药后PASI持续改善（25mg QD第4周-54.5%、第10周-90.5%），并以$120mn首付款加至多$2.18bn里程碑金额授权中国以外权益

• 默沙东enlicitide（MK-0616）把PCSK9从注射剂拓展到每日一次口服：III期CORALreef Lipids较安慰剂降LDL-C 55.8%（Week 24），CORALreef HeFH降幅59.4%，跨试验比较与领先注射型PCSK9疗法量级相当

• 报告同时提示：每日给药抬高依从性门槛，长效注射剂与每日口服之间的市场分配、以及真实世界中临床终点的达成，仍是慢性使用环肽的未决问题

• 银屑病和高胆固醇血症的注射型重磅药峰值销售预估（BBG）显示替代空间：Skyrizi 2025年销售$17.6 Bn、峰值$33.9 Bn（2032E），Stelara $6.1 Bn/$10.9 Bn（2023A），Cosentyx $6.7 Bn/$7.6 Bn（2028E），Repatha $3.0 Bn/$5.6 Bn（2029E），Leqvio $1.2 Bn/$4.7 Bn（2033E），Praluent约$1.5 Bn/约$1.8 Bn（约2029E）

• 中外制药（Chugai）建立约10^12环肽文库并配套半自动化高通量筛选平台，瞄准胞内“不可成药”靶点；两条管线处Ph1：AUBE00为靶向GDP结合失活态RAS的pan-KRAS抑制剂（实体瘤），AQUA07为变构ALK抑制剂（ALK+ NSCLC），而其母公司体系的Alecensa 2025年销售USD1.9Bn

• 蛋白降解剂经25年终于临床验证：PROTAC于2001年首次演示、vepdegestrant 2019年进临床、2026年5月获批，验证了超出Rule-of-Five大分子的治疗与制造可行性；降解（清除整个蛋白）而非抑制，为克服BTK抑制剂耐药提供机制路径

• BeOne以CDAC平台构建更广降解剂组合：BGB-16673为口服BTK CDAC，设计上同时降解野生型BTK与C481S、L528W等耐药突变，重度预治疗B细胞恶性肿瘤应答令人鼓舞、PFS趋势向好；平台已扩展至CDK2降解剂BG-75098（实体瘤）与IRAK4降解剂BGB-45035（自身免疫）

• 罗氏/Nurix的bexobrutideg提供另一重验证：I期R/R CLL取得83% ORR与22.1个月中位PFS，应答覆盖多种BTK突变、高危分子特征与CNS疾病，仅约5%患者停药，罗氏以此支撑其潜在best-in-class雄心

• 中等分子趋势外溢至CRO/CDMO：发现端需要更专业的肽/大环文库、亲和筛选（如噬菌体展示）与三元复合物检测，药明康德已提供HTS、DEL与肽平台；生产端步骤更多、立体化学更复杂、收率更低、纯化更难，环肽的SPPS、环化与纯化是当前核心机会，默沙东生物催化enlicitide工艺提供进一步增值

论述逻辑

• 中等分子在审批与管线两端兴起（全球近2000个项目、TAM超$200 Bn）→ 2026年获双重临床验证（icotrokinra 2026年3月、vepdegestrant 2026年5月获批）→ 此类分子占据小分子与抗体之间的生化空间，可触及更大的蛋白表面与蛋白-蛋白相互作用 → 大环肽兑现“针剂变口服”机会（icotrokinra、HS-20118、enlicitide的III期数据），Chugai环肽文库进一步打开胞内靶点 → 降解剂通过清除整个蛋白而非持续占用结合位点来克服耐药，BTK成为下一个关键测试（BeOne BGB-16673、罗氏bexobrutideg推进III期）→ 更复杂的发现与制造需求外溢至CRO/CDMO（专业文库与筛选、SPPS/环化/纯化）→ 结论：中等分子为生物制药与CRO/CDMO创造新的增量机会

关键展望

• 罗氏DAYBreak-CLL 306 III期（3Q26启动，二线及以上CLL，对照礼来Jaypirca）将于2029年读出，检验BTK降解能否在BTK抑制后建立新的治疗标准；该试验患者数约为Jaypirca关键试验的两倍（约600 vs 约250），并以PFS和OS为主要终点

• bexobrutideg的best-in-class雄心需III期数据验证；跨试验比较不完美、I期数据集小且经选择，durability、规模化安全性与对活性对照的表现是III期需回答的开放问题

• 罗氏已启动bexobrutideg联合Venclexta（联用或不联用抗CD20：rituximab或Gazyva）的I/II期研究，开发计划覆盖一线与R/R CLL，并扩展至套细胞淋巴瘤和Waldenström's巨球蛋白血症（后两个适应症很小）

• Chugai的AUBE00需在Ph1拿出令人信服的数据——Revolution Medicine的RASONQUE已把KRAS突变肿瘤的疗效门槛抬得很高；AQUA07若能与现有ALK抑制剂联用延长治疗时长，则具吸引力

• 每日口服vs长效注射剂的市场分配及真实世界临床终点达成，是慢性使用环肽待解的问题

推荐标的

• 罗氏（Roche，评级标注O）：推进bexobrutideg进入血液肿瘤III期，潜在best-in-class；旗下Gazyva 2025年销售$1.3bn

• Nurix（Walch覆盖）：bexobrutideg为口服异双功能BTK降解剂，罗氏通过2026年合作获得

• BeOne：BGB-16673（BTK CDAC，重度预治疗CLL/SLL应答令人鼓舞）及CDAC平台扩展（BG-75098 CDK2、BGB-45035 IRAK4），报告未给出评级

• 翰森：HS-20118口服IL-23R环肽，以$120mn首付款加至多$2.18bn里程碑授权中国以外权益，报告未给出评级

• 中外制药（Chugai）：AUBE00（pan-KRAS）与AQUA07（变构ALK）均处Ph1；其发现的Alecensa 2025年销售USD1.9Bn，报告未给出评级

• 默沙东：enlicitide（MK-0616）为每日一次口服PCSK9大环肽，III期降LDL-C 55.8%，报告未给出评级

• 强生：icotrokinra（Hambright覆盖）为首个获批靶向口服IL-23R肽，2026年3月获批，报告未在文中标注评级

• 药明康德：CRO端提供覆盖HTS、DEL与肽平台的广泛工具箱，报告预计需求将转向更高复杂度化学与筛选服务、端到端服务商受益，报告未给出评级

• 阿斯利康（评级标注O；Smith覆盖）：Calquence为CLL中BTK抑制剂序列用药之一

• 礼来（评级标注O；Courtney Breen覆盖）：Jaypirca为DAYbreak III期对照药（非共价BTK标准治疗），共识峰值销售$3.4bn

• 艾伯维（评级标注M；Courtney Breen覆盖）：Venclexta 2025年销售$2.8bn，正与bexobrutideg开展联合I/II期研究

• Revolution Medicine（Walch覆盖）：RASONQUE已把靶向KRAS突变肿瘤的疗效门槛抬得很高

关键图表

图1. 小分子、多肽与抗体之间的尺寸差异

图2. enlicitide (MK-0616) 的结构

图3. Icotrokinra 疗效优于现有银屑病口服疗法

图4. HS-20118 在第4周显示出令人鼓舞的疗效，并可能提供每周一次的给药方案

图5. Parabilis 的 Helicon 平台：骨架交联以维持 α-螺旋形态并结合非...的多肽

图6. 概念，我们现已迎来首个经 FDA 批准的 PROTAC SS = ak

图7. BGB-16673 在 R/R CLL/SLL 中的初步数据显示出良好的应答率和 PFS 趋势

图8. 突变覆盖率 - bexobrutideg 与 BTK 。。

图9. 药明康德的 CRO 服务涵盖中等分子药物研发的多种筛选平台：多肽、双功能分子（分子胶和 PROTAC）等

图10. 线性分子的典型化学环化

图11. 收盘价相对表现