伯恩斯坦：周末医疗脉搏：很快你将知道阿尔茨海默病何时来袭，潜在预防疗法正在研发中

原标题：Weekend Healthcare Pulse: Soon you'll know when Alzheimer's will hit you as potential disease-onset preventions are in the pipeline

摘要

一项发表于《自然·医学》的研究表明，通过单次血液检测血浆%p-tau217水平，可预测无症状个体是否以及何时会出现阿尔茨海默病症状。该检测基于912人的纵向队列，中位预测误差约3.0-3.7年。FDA已于2025年批准了两项基于血液的生物标志物（BBM）检测：Fujirebio的Lumipulse G（5月）和Roche的Elecsys pTau181（10月），后者是首个获批用于初级保健排除阿尔茨海默病相关淀粉样蛋白病理的BBM检测。美国阿尔茨海默病协会于7月发布了首个BBM临床应用指南。同时，Eisai/Biogen的Leqembi和Eli Lilly的Kisunla正在针对临床前阿尔茨海默病患者进行III期临床试验（AHEAD和TRAILBLAZER-ALZ 3），旨在延缓或预防疾病发作。Eisai估计2032年将有230万临床前阿尔茨海默病患者符合抗淀粉样蛋白药物治疗条件。Leqembi的Clarity AD亚组分析显示，低tau积累的早期患者中约70%在4年内维持认知评分，约55%评分改善。Kisunla的TRAILBLAZER-ALZ 3主要读出可能最早在2026年底，而Leqembi的读出预计在2028年底。伯恩斯坦认为，Leqembi的皮下自动注射器配方可能具有竞争优势。

主要观点

• 一项新研究显示，单次血液检测血浆%p-tau217可预测阿尔茨海默病症状发作时间，中位误差约3.0-3.7年。
• 该研究基于两个纵向队列共912人，血浆%p-tau217测量时间约5-7年。
• 模型显示，%p-tau217阳性年龄与症状发作年龄中度至强相关（调整R²约0.34-0.61）。
• 年龄较大的个体从%p-tau217阳性到症状发作的间隔更短，表明年龄影响疾病进程。
• APOE ε4状态、性别和教育程度的增量效应极小，未纳入最终预测模型。
• FDA于2025年5月批准Fujirebio的Lumipulse G，通过血浆pTau217与淀粉样蛋白β1-42比值确定淀粉样蛋白β阳性，灵敏度97.6%，特异度90.8%。
• FDA于2025年10月批准Roche的Elecsys pTau181，成为首个获批用于初级保健排除阿尔茨海默病相关淀粉样蛋白病理的BBM检测。
• 美国阿尔茨海默病协会于2025年7月发布首个BBM临床应用指南，建议灵敏度>90%且特异度≥75%的BBM可作为分诊检测，灵敏度>90%且特异度>90%的BBM可替代PET或CSF。
• Eisai/Biogen的Leqembi和Eli Lilly的Kisunla正在针对临床前阿尔茨海默病患者进行III期试验（AHEAD和TRAILBLAZER-ALZ 3），以评估能否延缓或预防疾病发作。
• Leqembi的Clarity AD亚组分析显示，低tau积累的早期患者中约70%在4年内维持CDR-SB评分，约55%评分改善。
• Eisai估计2032年将有230万临床前阿尔茨海默病患者符合抗淀粉样蛋白药物治疗条件，而早期阿尔茨海默病患者为330万，临床前患病率约为早期的1.7倍。
• 伯恩斯坦认为，Leqembi的皮下自动注射器配方可能具有竞争优势，因为临床前患者更年轻、健康、活跃，不愿花费数小时输液。

论述逻辑

血液生物标志物（BBM）检测的进展（FDA批准和临床指南）使阿尔茨海默病诊断更便捷 → 新研究显示单次血液检测可预测症状发作时间 → 这使得识别临床前患者成为可能 → 同时，抗淀粉样蛋白药物（Leqembi和Kisunla）正在临床前患者中进行预防试验 → 早期数据（Leqembi亚组分析）显示早期治疗可维持甚至改善认知 → 因此，诊断和预后工具的进步使临床前阿尔茨海默病治疗前景乐观。

关键展望

• Kisunla的TRAILBLAZER-ALZ 3主要读出可能最早在2026年底（Lilly管理层暗示早于ClinicalTrials.gov上的2027年11月）。
• Leqembi的AHEAD 3-45读出预计在2028年底（主要完成日期2028年12月21日）。
• 报告未明确给出价格目标或评级变化。
• 风险包括队列组成、检测特异性阈值以及极低或极高%p-tau217值时的准确性降低。

推荐标的

报告覆盖日本生物制药公司，评级和价格目标如下（基于2026年3月4日收盘价）：

• Astellas (4503.JP)：市场表现，目标价2,000日元，收盘价2,331.50日元
• Chugai (4519.JP)：跑赢大盘，目标价9,900日元，收盘价9,757日元
• Daiichi Sankyo (4568.JP)：跑赢大盘，目标价5,000日元，收盘价2,810日元
• Eisai (4523.JP)：跑赢大盘，目标价6,100日元，收盘价4,806日元
• Otsuka (4578.JP)：市场表现，目标价9,300日元，收盘价10,085日元
• Shionogi (4507.JP)：市场表现，目标价3,000日元，收盘价3,418日元
• Takeda (4502.JP)：市场表现，目标价5,100日元，收盘价5,608日元

关键图表

Exhibit 1: Eisai/Biogen’s Leqembi and Eli Lilly’s Kisunla target a protein called amyloid beta which gets accumulated in AD patients’ brain

Exhibit 2: Today’s standard confirmatory test for the accumulation of amyloid beta in the brain is the PET scan...

Exhibit 3: ... and CSF

Exhibit 4: Estimated age when individuals became plasma %p-tau217 positive was shown to be moderately to strongly associated with age of AD symptom onset

Exhibit 5: Older individuals had a much shorter interval between p-tau217 positivity and symptom onset than younger ones, implying age modifies how far along the disease course a given %p-tau217 level represents

Exhibit 6: ... ditto

Exhibit 7: Eisai estimates 2.3 Mn preclinical AD patients eligible for anti-amyloid beta drug in 2032 vs 3.3 Mn early AD patients

Exhibit 8: Leqembi’s Phase 3 Clarity AD showed that ~70% of patients of earlier disease defined with low tau accumulation maintain their cognitive dementia score (CDR-SB) over 4 years...

Exhibit 9: ... and ~55% patients actually improved the score

Exhibit 10: Eisai and Lilly are conducting a Ph3 for preclinical AD with their respective anti-amyloid beta drug