高盛 美洲医疗保健：生物技术：ALNY IONS：ESC会议上的CARDIO TTRansform数据重申单药治疗现状

摘要

高盛分析师团队在欧洲心脏病学会（ESC）年会上跟踪了AZN/IONS反义寡核苷酸Wainua（eplontersen）在ATTR心肌病的III期CARDIO-TTRansform试验（n=1,432）详细数据：主要终点——至140周的心血管死亡及复发性心血管事件复合终点未达标，率比RR=0.89（95% CI 0.73-1.09，p=0.28）。 基线使用稳定剂亚组（占57.2%）中Wainua联合稳定剂劣于稳定剂单药（RR=1.14），而单药亚组（占42.8%）取得名义显著的29%复合事件降幅（RR=0.71），报告由此认为联合方案不再可行、一线治疗可能更偏好稳定剂。 Wainua中位TTR敲降为76%，低于Amvuttra在HELIOS-B中的87%，叠加CV死亡率与全因死亡率终点选择差异、更广泛且更晚期的人群，以及ALNY可为TRITON-CM富集入组等因素，限制了数据向Amvuttra及下一代nucresiran（潜在约2030年数据/上市）的外推。 KOL反馈认为该数据不会显著影响一线单药处方，真实世界经验与报销仍是关键驱动。 估值方面，ALNY维持买入、12个月目标价536美元（100%风险调整DCF，WACC 9%，TGR 3.5%）；IONS为中性、12个月目标价68美元（DCF，WACC 13%，终值增长率3%）。

主要观点

• III期CARDIO-TTRansform试验（n=1,432）主要终点未达标：至140周CV死亡及复发性CV事件复合终点上，Wainua组381起事件/210名患者（29.4%），安慰剂组392起事件/231名患者（32.2%），RR=0.89（95% CI 0.73-1.09，p=0.28），不显著。

• 联合与单药结果分化：基线稳定剂亚组（57.2%）中Wainua出现轻度恶化（RR=1.14；95% CI 0.85-1.53），单药亚组（42.8%）复合事件名义显著降低29%（RR=0.71；95% CI 0.54-0.93）；高盛由此认为联合治疗不再可行、一线可能更偏好稳定剂。

• 按疾病分期看，Wainua在早期疾病中获益（NAC 1期 RR=0.63；95% CI 0.47-0.84），晚期各期无获益（2期 RR=1.20；3期 RR=1.16），且在女性患者中表现更好。

• 名义结局数据显示复发性CV事件RR=0.88、至140周全因死亡率HR=0.77、CV死亡率HR=0.88；KOL认为药物在ACM上优于CVM，可能因ACM捕获更多与TTR病理相关事件（如肾脏、呼吸、神经病变）。

• 高盛列出限制向Amvuttra及下一代nucresiran事件驱动TRITON-CM研究（潜在约2030年数据/上市）外推的四点：Wainua按中位TTR敲降计效力更低（76% vs 87%）；CARDIO-TTRansform采用CV而非全因死亡率，前者数据更差（HR=0.88 vs 0.77）；患者人群更广泛/更晚期；ALNY可能为更可能获益人群（单药、更早期、女性）修改/富集TRITON-CM。

• KOL反馈认为该数据不会显著影响一线单药处方，真实世界经验与报销仍是关键驱动，叠加对药物不同特征和试验的认知；周日沉默药物荟萃分析受到关注。

• 与HELIOS-B的试验设计差异包括：主要复合采用CVM而非ACM、稳定剂暴露约80%更高、SGLT2抑制剂使用增至>50%、人群更广（17.0% NYHA III级 vs HELIOS-B约9%；9.4% NAC 3期；纳入NT-proBNP>8,500 pg/mL患者），且女性比例低（9.4%）。

• 机制解读：稳定剂与沉默剂作用于不同通路，但均汇聚减少可供心肌沉积的单体TTR；一旦通过背景TTR稳定化抑制淀粉样形成，加用沉默剂不再提供额外结局获益。

• 功能与生活质量次要终点（6分钟步行距离、KCCQ）及生物标志物NT-proBNP出现有利信号，安全性与既往研究一致。

• 市场背景：ALNY已在topline发布后下跌，进入ESC前预期已经偏低。

• 主要终点的地理区域亚组覆盖欧洲、北美及世界其他地区。

论述逻辑

• ESC公布Wainua在ATTR心肌病的III期详细数据→主要复合终点未达标（RR=0.89，p=0.28），且ALNY股价已在topline后下跌、会前预期已低。

• 亚组拆解显示单药获益（RR=0.71）而联合稳定剂劣于稳定剂单药（RR=1.14）→推出联合方案不可行、一线或更偏好稳定剂，即重申单药治疗现状。

• 再叠加效力更低（中位敲降76% vs 87%）、CVM终点数据更差（HR=0.88 vs 0.77）、人群更广更晚、TRITON-CM可富集设计四点→外推至Amvuttra/nucresiran受限→KOL确认不影响1L单药处方→维持ALNY买入与IONS中性评级及目标价。

关键展望

• 下一代nucresiran的事件驱动TRITON-CM研究为后续关键验证点，潜在约2030年数据/上市；ALNY可能针对更可能获益人群（单药、更早期、女性）修改/富集该研究入组。

• 周日ESC上沉默药物的荟萃分析受到关注，为短期观察点。

• IONS风险：上行包括管线临床成功、监管批准、销售好于预期、新合作协议；下行包括监管与报销失败、临床与商业挫折、竞争资产推进超预期或数据更优、新安全事件、IP保护失败（IONS目前尚未盈利）。

• ALNY下行风险：Onpattro标签未能扩展至心肌病患者、更优竞争数据（包括一次性潜在“治愈性”基因疗法等在类似适应症的疗法）、报销与监管获批失败、IP保护及财务风险。

推荐标的

• Alnylam Pharmaceuticals（ALNY）：买入，12个月目标价536美元；估值100%基于风险调整DCF（WACC 9%、终值增长率3.5%）；逻辑为CARDIO-TTRansform数据对Amvuttra/nucresiran外推有限、1L单药处方格局不变。

• Ionis Pharmaceuticals（IONS）：中性，12个月目标价68美元；基于DCF（假设WACC不变为13%、终值增长率3%、风险调整DCF）。

关键图表

图1. 主要终点亚组分析：Eplontersen组、安慰剂组及发生率比值（95% C1）